Seleucia al Tigri sorse durante gli ultimissimi anni del IV secolo a.C. nel cuore della Babilonia, per volere di Seleuco I Nikator, successore di Alessandro e fondatore di una dinastia che regnò sui vasti territori d’Asia per oltre un secolo. La città divenne capitale del nuovo impero, e uno dei centri principali dell’Oriente ellenistico, luogo di incontro privilegiato e confronto tra la cultura greca dei Seleucidi e le tradizioni antico-orientali. Grazie alla sua posizione di crocevia tra Occidente e Oriente, Seleucia conobbe un notevole sviluppo commerciale, divenendo una metropoli immensa per l’epoca, mentre l’arte fu profondamente influenzata dall’incontro tra culture, elaborando in modo del tutto originale concetti propri all’arte greca, a quella mesopotamica e a quella iranica e creando forme d’espressione del tutto peculiari e innovative.
Tra il III e il II secolo a.C., una nuova popolazione originaria dell’Asia Centrale, quella dei Parti, cominciò a contendere ai Seleucidi il controllo di vaste zone dell’impero, sino a quando nel 141 a.C. il loro re Mitridate I, primo grande sovrano della dinastia arsacide, conquistò la Mesopotamia e anche la città di Seleucia. Con l’avvento degli Arsacidi, Seleucia mantenne un rapporto costante con l'Occidente, ovvero con il bacino del Mediterraneo, attraverso il commercio e rimase uno degli empori più fiorenti dell'impero, continuando a beneficiare di una propria autonomia, che contemplava tra l'altro il diritto di battere moneta propria in una zecca municipale. In questo periodo, fu una delle più grandi città dell’Oriente partico, con una popolazione di oltre 600.000 abitanti che le permetteva di eguagliare per importanza Roma e Alessandria (Plin., Nat. Hist. 6,122; Strab., XVI,2:5; Tac., Ann., VI,42).
Con lo sviluppo nel I sec. a.C. della nuova residenza reale a Ctesifonte (a ca. 3 miglia romane da Seleucia), la cui esatta localizzazione è tuttora ignota, il baricentro politico e commerciale non si spostò e le due città, così vicine da poter essere considerate come un’unica metropoli, rimasero costante riferimento per il commercio che andava sviluppandosi lungo quella che sarebbe poi diventata la Via della Seta. Solo alla metà del I sec. d.C. Ctesifonte venne potenziata dalla dinastia regnante, ma le sorti della città declinarono definitivamente solo quando Ardashir I (224 – 241 d.C.), il primo grande sovrano dei Sasanidi, tolto il potere agli Arsacidi, decise di fondare sulla riva opposta del Tigri, una nuova capitale, la città di Veh Ardashir (Coche).